南卡罗来纳医科大学(MUSC)的科学家们设计了一种基于抗体的治疗方法，可以针对导致癌症的tgf - β的功能。这种疗法的目标是tgf - β，它位于肿瘤细胞表面，这是特别危险的。
MUSC Hollings癌症中心微生物学和免疫学系主任、该项目的首席研究员李子海博士说，研究小组首先研究了tgf - β是如何失控的。“tgf - β是一个古老的故事。新的自旋是，tgf - β有一个对接受体，可以增加细胞因子的活性，这个分子被称为GARP。”
tgf - β是一种细胞因子，或分泌蛋白，控制细胞周期，被调节性T细胞(Tregs)用作信号，告诉免疫细胞不要攻击体内的正常细胞。然而，tgf - β已成为一种被广泛研究的肿瘤细胞因子。恶性肿瘤释放大量的tgf - β，使癌细胞快速分裂，并推动Tregs抑制与它们对抗的免疫细胞。设计出阻断tgf - β的疗法非常困难，主要是因为健康细胞没有它就无法发挥功能。
输入GARP。GARP是唯一已知的允许tgf -在细胞表面停靠的受体。通过这种方式，GARP帮助细胞储存tgf - β。重要的是，李知道GARP可以结合并激活tgf - β，然后漂浮在表达它的细胞表面。这可能是癌细胞储存和释放tgf - β的一种方式吗?李家实验室决定一探究竟。
在2016年12月15日出版的《癌症研究》杂志上，李和他的同事，包括第一作者和学生Alessandra Metelli，报告说，在人类乳腺、肺和结肠肿瘤的活检中，GARP的水平远高于正常组织。根据这一发现，我们可以合理地假设，这些较高水平的GARP为促进肿瘤生长所需的tgf - β提供了更大的存储容量。
为了检查GARP是否在癌症发展中起直接作用，MUSC研究小组接下来从患有乳腺肿瘤的小鼠中删除了GARP基因，发现没有GARP，乳腺癌肿瘤生长更慢，转移到肺部的能力更低。进一步的实验表明，将GARP基因插入表达高水平GARP的小鼠乳腺肿瘤细胞后，TGF-β信号通路增加，肿瘤生长和转移增加。具有更多GARP的小鼠也有更多的释放tgf - β的Treg细胞。这意味着GARP促进了乳腺癌的内在(转移)和外在(免疫抑制)效应。
李教授说，这是GARP可能成为癌症诊断标志物的第一个线索。它也创造了开发新疗法的机会。
MUSC研究小组用人类GARP对小鼠进行免疫，以培养可能阻断它的抗体。只有一种抗体4D3直接阻断人tgf - β与细胞表面表达的GARP结合。虽然4D3不能阻止小鼠原发性乳腺肿瘤的生长，但它确实抑制了这些肿瘤向肺部的扩散。然而，4D3联合环磷酰胺化疗抑制原发肿瘤的生长和转移。这意味着GARP抗体联合免疫疗法可能会提高乳腺癌标准化疗的有效性。
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Li承认，阻断GARP可能也会阻断Tregs抑制免疫系统的自然能力，这可能会导致炎症性自身免疫反应。他说:“临床上一些已被证实的免疫疗法确实能诱导一定程度的自身免疫。”“当癌症被治愈，患者停止免疫治疗时，自身免疫表现也会完全消失。”
Li说，考虑到GARP水平在转移前会增加，GARP的准确生物标志物可以为早期检测其他侵袭性癌症提供机会。作为他们工作的一部分，该小组还表明，活组织检查显示GARP水平高的结肠癌或肺癌患者的预期寿命缩短。挑战在于开发一种足够精确的抗体来检测癌症患者。
在过去的十年里，癌症免疫疗法取得了巨大的进步，但仍有很大的改进空间。GARP抑制是对现有癌症免疫疗法的一种新补充，这种疗法也使用抗体唤醒免疫系统来对抗癌症。
李说:“这一发现对tgf - β如何利用GARP促进癌症和下调免疫系统至关重要，但它也为诊断和治疗创造了机会。”
从Li和他在MUSC Hollings癌症中心的同事的角度来看，他们只是触及了细胞的表面。
资料来源:南卡罗来纳医科大学
