在对抗白血病的临床战斗中，嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)的最新突破为患者和医生提供了前所未有的武器。CAR - T细胞疗法已经证明了治疗b细胞恶性肿瘤的有效性，实现了高有效率和持久的缓解。然而，将这一成功转化为急性髓性白血病(AML)被证明是困难的。
宾夕法尼亚大学的研究人员研究了患者来源的抗cd123 CAR - T细胞在治疗复发或难治性AML成人患者中的应用。他们在《自然医学》杂志上发表的一篇论文《细胞因子介导的AML CAR - T治疗耐药性》中详细介绍了他们的发现。
虽然该疗法对大多数参与者成功实施，但研究结果突出了细胞因子释放综合征(CRS)的重大挑战和相对较低的临床反应率。这表明CAR - T细胞疗法联合细胞因子信号抑制剂可能改善AML患者的治疗结果。
CAR - T细胞是由患者自身的T细胞产生的。这些T细胞被收集起来，在实验室里重新设计，在它们的表面产生合成蛋白质(嵌合抗原受体)。这些蛋白质识别并结合癌细胞表面的特定蛋白质或抗原。
在重新植入病人体内之前，CAR - T细胞会繁殖成数百万个，这给了它们一个很好的开始优势。CAR - T细胞将继续在患者体内繁殖，并通过新设计的受体，能够识别并杀死全身表面有靶向抗原的癌细胞。
AML具有侵袭性，对于复发或难治性病例几乎没有有效的治疗选择。尽管治疗策略取得了进步，但这些患者的预后仍然很差。先前的研究已经注意到，AML细胞经常表达一种名为CD123的蛋白质，并将其与不良预后联系起来。
临床前研究表明靶向CD123的CAR - T细胞(CART-123)可能有效。目前的研究评估了CART-123在复发或难治性AML成人患者中的安全性和有效性。
该研究招募了22名患者，其中20人确认符合条件。参与者的年龄中位数为60岁。CART-123细胞的制造成功率为90.4%，T细胞纯度中位数为98.5%。所有患者在输注CART-123之前都接受了氟达拉滨和环磷酰胺淋巴清除的标准调理治疗。
在评估反应的6例患者中，2例达到分子完全缓解，1例达到可测量的残余疾病完全缓解，血液学恢复不完全，3例病情稳定或进展。
总有效率为25%。缓解期的中位持续时间为84 - 381天，输注后的中位总生存期为160天。
CRS是一个重要的不良事件，发生在83%的患者中，严重病例导致剂量限制性毒性和2例死亡。
分析显示，在CART-123治疗过程中，骨髓支持细胞因子如IL-3、GM-CSF和FLT3L被分泌，通过激酶信号传导促进AML母细胞生存。这种细胞因子活性基本上降低了AML细胞对特异性工程CART-123的易感性。
这些发现与已知的知识一致，即骨髓支持细胞因子与AML化疗耐药有关，并且先前的研究已将这些细胞因子与AML较高的复发率和较差的总生存率联系起来。
研究小组认为，用ruxolitinib阻断JAK/STAT信号通路可以恢复AML细胞对CART-123的敏感性，提示联合治疗可能会提高治疗效果。
他们试过了，而且很有效。
用JAK1/2抑制剂ruxolitinib阻断细胞因子信号可以恢复CART-123治疗AML的疗效。研究人员得出结论，他们的结果可能不仅仅局限于CART-123疗法，这表明其他免疫疗法可能会被他们研究中发现的相同细胞因子途径所破坏。
从论文的结论来看，“因此，我们的研究阐明了先前aml定向免疫治疗研究的盲点，并为骨髓癌背景下涉及CAR - T细胞和信号阻断的联合治疗提供了强有力的理论依据。”
更多信息:Anand S. Bhagwat等，细胞因子介导的CAR - T治疗耐药在AML中的应用，Nature Medicine(2024)。期刊信息:Nature Medicine
?2024 Science X Network
引用CAR - T细胞试验失败可能开启急性髓性白血病的多种治疗方法(2024年10月8日)
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