20世纪80年代，维克多·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)发现了一种被他们称为microRNA的新分子，这是几十年来被称为分子生物学中心教条的一个令人着迷的转变。
Ambros和Ruvkun获得了2024年诺贝尔生理学或医学奖，他们发现了一种新的遗传物质，改变了研究人员对基因调控的理解。
像DNA一样，RNA是一种由单个核苷酸连接成链的遗传物质。根据中心法则，遗传信息是单向流动的:DNA被转录成RNA, RNA被翻译成蛋白质。但与中心法则有一个主要的偏差，一些rna从未被翻译或编码成蛋白质。
MicroRNA是一种所谓的非编码rna。它们是一小段遗传物质，它们本身并不编码特定的蛋白质，而是控制编码蛋白质的rna。实际上，microrna可以开启和关闭特定的基因。
我把我的科学生涯致力于理解RNA的工作原理，部分原因是对RNA的研究落后于DNA和蛋白质等其他大分子。诺贝尔奖对microRNA分子的认可既标志着它们在生物学中的重要性，也标志着它们有望成为包括癌症在内的各种疾病的潜在治疗方法。
由于microRNAs能够结合并改变许多蛋白质编码rna的表达，科学家们将其视为基因组的主要调控因子。事实上，一个microRNA可以调节10到100个蛋白质编码rna。它们不是将DNA翻译成蛋白质，而是与蛋白质编码rna结合，使基因沉默。
microRNAs之所以能够调控如此多样化的rna，是因为它们能够结合与它们不完全匹配的目标rna。这意味着单个microRNA通常可以调节细胞中所有参与类似过程的靶标池，从而导致增强的反应。
由于单个microRNA可以调节多个基因，当许多microRNA功能失调时，它们可能导致疾病。
2002年，研究人员首次通过慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)这种血液和骨髓癌症患者发现了功能失调的microrna在疾病中的作用。这种癌症是由两种通常参与阻断肿瘤细胞生长的microrna的缺失引起的。从那时起，科学家们已经在人体中发现了2000多种microrna，其中许多在各种疾病中发生了改变。
该领域已经对microRNA功能障碍如何导致疾病有了相当扎实的了解。改变一个microRNA可以改变其他几个基因，从而导致大量的改变，这些改变可以共同重塑细胞的生理结构。例如，超过一半的癌症都显著降低了一种名为miR-34a的microRNA的活性。由于miR-34a调控了许多参与阻止癌细胞生长和迁移的基因，因此失去miR-34a会增加患癌症的风险。
研究人员正在研究使用微rna作为癌症、心脏病、神经退行性疾病和其他疾病的治疗方法。虽然实验室的结果很有希望，但将microRNA治疗方法引入临床却遇到了多重挑战。许多缺陷与靶细胞递送效率低和稳定性差有关，这限制了它们的有效性。
将microRNA治疗方法送入细胞是困难的一个原因是，microRNA治疗方法需要特异性地递送到患病细胞，而避开健康细胞。与mRNA COVID-19疫苗不同，mRNA疫苗是由清除免疫细胞吸收的，其工作是检测外来物质，而microRNA治疗需要欺骗身体，使其认为它们不是外来物质，以避免免疫攻击并到达目标细胞。
科学家们正在研究各种各样的方法，将microRNA治疗方法传递到特定的靶细胞。一种获得大量关注的方法是将microRNA直接连接到配体上，配体是一种与细胞表面特定蛋白质结合的小分子。与健康细胞相比，患病细胞的某些表面蛋白或受体的数量不成比例。因此，配体可以帮助microrna特异地回到患病细胞，同时避开健康细胞。美国食品和药物管理局(fda)批准的第一种递送小rna(如microRNAs)的配体，n -乙酰半乳糖胺，或GalNAc，优先将rna递送到肝细胞。
识别能够将小rna传递到其他细胞的配体需要在靶细胞表面找到表达水平足够高的受体。一般来说，每个细胞需要超过100万份拷贝才能实现药物的充分输送。
一种特别的配体是叶酸，也被称为维生素B9，这是一种小分子，在细胞快速生长(如胎儿发育)期间至关重要。因为一些肿瘤细胞有超过一百万个叶酸受体，这种配体提供了足够的机会来传递足够的治疗性RNA来靶向不同类型的癌症。例如，我的实验室开发了一种名为FolamiR-34a的新分子——与miR-34a相连的叶酸——可以缩小小鼠乳腺癌和肺癌肿瘤的大小。
使用小rna的另一个挑战是它们的稳定性差，这导致它们的快速降解。因此，基于rna的治疗通常在体内是短暂的，需要频繁的剂量来维持治疗效果。
为了克服这一挑战，研究人员正在以各种方式修饰小rna。虽然每个RNA都需要特定的修饰模式，但成功的改变可以显著提高它们的稳定性。这减少了频繁给药的需要，从而减少了治疗负担和费用。
例如，在非分裂细胞中，修饰的galnac - sirna(另一种形式的小rna)将剂量从每几天减少到每六个月一次。我的团队开发了与修饰的microrna相连接的叶酸配体，用于癌症治疗，将剂量从每隔一天一次减少到每周一次。对于癌症等细胞快速分裂并迅速稀释传递的microRNA的疾病来说，这种活性的增加是该领域的重大进步。我们预计这一成就将促进这种叶酸连接的microRNA在未来几年作为癌症治疗的进一步发展。
许多实验室正致力于开发基于新诺贝尔奖得主Ambros和Ruvkun几十年前的发现的治疗方法。虽然要克服与microRNA治疗相关的障碍还有很多工作要做，但很明显，RNA有望成为许多疾病的治疗方法。
本文是2023年11月29日发表的一篇文章的更新版本。
