免疫系统中的细胞并不总是战斗；它们经常休息，等待病毒或细菌等威胁。当这些威胁出现时，细胞就会激活来保护身体。这种休息和激活之间的微妙平衡对我们的健康至关重要——免疫细胞必须处于激活状态以抵御威胁，但如果它们过度活跃，就会导致自身免疫性疾病。
但是是什么控制着这种重要的平衡呢？
在《自然》杂志上发表的一项新研究中，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们专注于T细胞——它在免疫系统中起着至关重要的作用——并确定了不同蛋白质网络如何控制休息和激活。
值得注意的是，他们发现一种叫做MED12的蛋白质在协调T细胞休息或激活时起着核心作用。当研究小组从T细胞中移除MED12时，这些细胞既不能完全激活，也不能完全休息。
“我们发现MED12是一个关键的开关，它使静止的细胞保持静止，激活的细胞保持活跃，”领导这项新研究的格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所所长亚历克斯·马森博士说。“通过控制其他调节休息和激活的关键基因，这种蛋白质协调多种T细胞功能。”
这一发现使科学家们更好地了解了T细胞的基本生物学，并为T细胞功能主要涉及的多种疾病的新疗法铺平了道路。
斯坦福大学遗传学和生物学教授乔纳森·普里查德博士说：“这种对如何控制T细胞休息和激活的新理解最终可能对治疗癌症或自身免疫性疾病有影响。”他与马森一起帮助领导了这项研究。
研究人员将重点放在两组密切相关的T细胞上：一组是可以帮助保护我们免受感染和癌症侵害的常规T细胞，另一组是抑制不必要的免疫反应并防止自身免疫的调节性T细胞，当身体的免疫系统错误地攻击健康细胞时，就会发生自身免疫。
“尽管这些T细胞在免疫系统中扮演着相反的角色，但它们通常依赖于相同的环境信号来告诉它们何时被激活，”马森实验室的研究生、该论文的第一作者玛雅·阿尔斯（Maya Arce）说。“我们想了解允许不同细胞类型产生不同反应的机制，尽管它们有相似之处。”
为此，研究小组研究了一种叫做IL2RA的普通蛋白质，这种蛋白质在活化的T细胞表面大量存在。他们想看看这种蛋白质的水平是如何随着不同基因的开启或关闭而变化的。他们使用CRISPR基因组编辑技术系统地测试了数千个基因，并观察它们如何改变常规和调节性T细胞中IL2RA的水平。
一种名为MED12的蛋白质脱颖而出。
在静息的常规T细胞中，MED12促进静息并帮助保持低水平的IL2RA。但是在调节性T细胞和被激活的常规T细胞中，科学家们发现MED12具有相反的作用，有助于提高IL2RA的水平。
为了更好地了解MED12的功能，Marson的团队与Gladstone高级研究员Nevan Krogan博士和附属研究员Ansuman Satpathy博士合作。
科学家们共同表明，MED12与控制染色质结构的大量蛋白质结合，染色质是细胞内DNA的包装形式。接下来，研究小组发现MED12及其相关蛋白在不同的T细胞类型和状态下与基因组的不同位置结合。
“我们发现，通过改变基因组不同区域的染色质结构或DNA的组织方式，MED12和其他蛋白质可以控制哪些基因在不同条件下最容易被激活，”斯坦福大学医学院病理科教授Satpathy说。
当研究人员从细胞中去除MED12时，这些染色质变化减少，传统T细胞的静息和活跃状态也不那么明显。
“很明显，MED12位于一个层次结构的顶端，就像一个管弦乐队的指挥，控制着其他基因和蛋白质的功能，”克罗根说，他也是加州大学旧金山分校定量生物科学研究所的主任。“没有MED12，休息和激活之间的界限变得模糊；静止的细胞看起来更活跃，而激活的细胞看起来更像静止的细胞。”
在某些情况下，这种抑制效应可能是有益的。科学家们表明，缺乏MED12的激活的传统T细胞在高水平刺激下不太可能发生细胞死亡——这一过程通常会使癌症免疫疗法的效果降低。这一结果有助于解释为什么最近的另一项研究表明，缺乏MED12的工程T细胞可以更有效地靶向肿瘤。
“我们的研究为MED12的重要作用提供了见解，并有助于解释T细胞如何协调其不同的功能，”马森说，他也是格莱斯顿帕克癌症免疫治疗研究所的主任。“对这种机制的更深入了解最终可以帮助我们设计出更有效的免疫疗法。”
这篇题为《动态基因回路的中央控制控制T细胞的休息和激活》的论文于2024年12月11日发表在《自然》杂志上。作者是Maya Arce， Jennifer Umhoefer, Sivakanthan Kasinathan, Jacob Freimer, Zachary Steinhart, Mineto Ota, Anika wadera, Rama Dajani, Dmytro Dorovskyi, Yan Yi Chen, Qi Liu, Zhou Yuan, Danielle Swaney, Kirsten Obernier, Brian Shy, Julia Carnevale, Ansuman Satpathy， Nevan Krogan和Gladstone和UCSF的Alex Marson；加州大学旧金山分校的Nadia Arang和Haolin Shen；以及斯坦福大学的范明和乔纳森·普里查德。
这项工作得到了美国国家科学基金会（2038436）、美国国立卫生研究院（R01HG008140、2R01HG008140、K08CA273529、L30TR002983、1K08CA252605-01、T32AR050942、U01CA260852、U54CA274502）、安斯泰来代谢障碍研究基金会、Chugai创新药物发现科学基金会、UCSF风险学者计划、Burroughs Wellcome基金、Lydia Preisler Shorenstein捐赠者建议基金、Parker癌症免疫治疗研究所、西蒙斯基金会、癌症研究所、创新基因组学研究所、拉里·希尔布洛姆基金会（2020-D-002-NET）、北加州JDRF卓越中心、拜尔斯家族、凯伦·乔丹、CRISPR癌症治疗计划、美国狼疮基金会、斯坦福妇幼健康研究所和皮尤慈善信托基金。
